功能医学指导下的脂肪肝干预(上)——脂肪肝的分类及发病机制

发布时间:2017-05-08 浏览量:374

功能医学指导下的脂肪肝干预(上)——脂肪肝的分类及发病机制

脂肪肝发病率已超过病毒性肝炎,成为我国排列第一位的常见肝病。目前人群脂肪肝的检出率逐渐增多,很多人认为脂肪肝只是一种亚健康状态,不是真正的疾病,根本不用治疗。然而,脂肪肝的出现提示机体对脂肪代谢出现异常,与胰岛素抵抗、高脂血症、营养失衡、毒素超标以及机体高炎症状态等有关,如果不及时干预,将导致2型糖尿病、心脑血管病等慢性疾病的产生。

一、什么是脂肪肝

由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变,统称为脂肪肝。脂肪肝是各种原因引起的肝细胞弥漫性脂肪变性为主的病理综合征,当肝内脂肪含量超过肝湿重的5%,或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝,称为脂肪肝(fatty liver)。引起脂肪肝的主要原因是甘油三酯在肝细胞内堆积。

肝脏是机体脂类代谢的中心,它能合成和储存各种脂类,不仅供应肝脏,而且供应全身的需要。脂质成份在体内是处于相对平衡而又不断变化的,它们在体内受饮食、营养、激素及肝功能状态等影响而进行调节。正常情况下在肝脏与脂肪组织之间经常有甘油三酯的反复循环,而肝脏脂肪酸b氧化能力有一定限度,但再酯化成甘油三酯的能力几乎无上限,如此结果经常发生,则导致肝脏甘油三酯的堆积,形成脂肪肝。

二、脂肪肝的分类和病因

1. 酒精性肝病(ALD):长期大量饮酒所致的肝脏疾病。酒精进入体内后90%在肝脏代谢,乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性产物,引起的代谢紊乱,引起酒精性肝损伤,可导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化。

2. 非酒精性脂肪肝病(NAFLD):主要原因包括:肥胖、高血脂、高血压、糖尿病、高脂肪高碳水化合物的饮食结构、营养不良、多坐少动的生活方式、病毒性肝炎以及药物毒素等。

肥胖是NAFLD常见病因,75%重度肥胖者伴有非酒精性脂肪肝,是全身脂肪沉积的一部分,主要为脂肪性肝炎,可伴高脂血症或高甘油三脂血症,随体重增加脂肪肝的严重程度也增加。

脂肪肝在胰岛素抵抗及2型糖尿病中十分常见,尤其是在其中体重超重或有肥胖症者,脂肪肝与2型糖尿病有时互为因果关系。

遗传性(先天性)高脂血症常常是脂肪肝的危险因素,后天性高脂血症与脂肪肝常常互为因果关系,高脂血症患者中甘油三脂增高者脂肪肝最为常见。

营养不良导也可导致脂肪肝。很多体重正常或偏瘦的人也会出现脂肪肝,多与营养失衡有关。营养不良时蛋白质缺乏是引起脂肪肝的重要原因,多见于摄食不足或消化障碍,不能合成载脂蛋白,以致甘油三酯积存肝内,形成脂肪肝。

慢性病毒性肝炎,如HBV、HCV、HDV感染均可导致肝细胞脂肪变性,其中HCV引起肝细胞脂变性最为明显。国外学者观察148例HCV患者肝活检病理改变,结果肝细胞脂肪变性检出率为61%,其中重度9%,中度11%,轻度41%,其原因是HCV感染后诱发低β脂蛋白血症有关。

400种以上药物可不同程度损害肝脏,引起NAFLD,包括:抗生素、清热解毒药、中枢神经系统药、抗癌药、抗结核药、抗心律失常或抗心绞痛药、钙通道拮抗剂尼莫地平、口服避孕药、大剂量糖皮质激素等。此外,磷、四氯化碳、砷、铅、汞等亦可导致中毒性NAFLD。

三、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)发病机制——“二次打击”学说

二次打击学说作为NAFLD的经典发病机制,已经被广泛接受。“首次打击”主要是指脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集。这一过程已经被证实与胰岛素抵抗有关,胰岛素抵抗会导致细胞内甘油三酯的合成与转运功能紊乱。“第二次打击”为氧化应激反应,是在首次打击的基础上,由活性氧诱导的发生在肝脏实质细胞内的炎症反应。

1.胰岛素抵抗

NAFLD发病的始动因素与胰岛素抵抗有着紧密的联系。胰岛素通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT)来促进细胞对葡萄糖的吸收。当细胞进行磷酸化作用和新陈代谢时,细胞会摄取更多的葡萄糖。过多的葡萄糖会以糖原的形式储存在肝脏,供日后使用。胰岛素的另一作用是储存脂类并抑制脂类分解。胰岛素抵抗存在于单纯的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎中,外围的胰岛素抵抗会促进外周脂肪的动员,提高血浆中游离脂肪酸的浓度。然而,肝脏对游离脂肪酸的b氧化作用被抑制,使通过酯化作用形成的甘油三酸酯有升高的趋势,肝脏自身分泌的甘油三酯有下降的趋势,从而导致脂肪在肝脏细胞中的蓄积。

肿瘤坏死因子主要由巨噬细胞分泌,内脏脂肪细胞、肝脏细胞也会产生此种因子,它通过作用于胰岛素信号,降低机体的胰岛素敏感性,导致脂质代谢的异常。线粒体内电子转运的异常、活性氧的释放等都可通过肿瘤坏死因子的作用来影响NAFLD的发病。

瘦素:瘦素是一种细胞激素,主要由脂肪细胞产生,通过作用于中枢神经系统来调节食物的摄取(食欲)和脂肪代谢。瘦素通过上调转化生长因子(TGF)b的水平在NAFLD的进程中起到重要的调节作用。

脂联素:脂联素是一种调节葡萄糖、脂质代谢和炎症反应的细胞因子。脂质浸润会促进脂联素的产生。在肝脏中,脂联素受体-1通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路,抑制葡萄糖的产生,提高胰岛素的敏感性。而脂联素受体-2通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-a)通路增加葡萄糖的摄入。脂联素不仅在胰岛素抵抗方面有重要的意义,在“第二次打击”中也有着重要的作用。有研究显示,低水平的脂联素会导致b氧化的减少、3-羟基丁酸的合成减少,并且使脂肪酸生成甘油三酯的再脂化作用增强。增加的甘油三酯会储存在肝脏中,导致肝脏细胞的脂肪变性。

内毒素:在NAFLD患者中,内毒素的水平会显著升高。研究显示,内毒素可能会促进胰岛素抵抗和炎症反应。研究表明,脂多糖(内毒素的一种)会显著地提高小鼠肝细胞内甘油三酯的含量,引起脂质的聚集。在注射了脂多糖的小鼠体内,肝甾醇蛋白质、游离脂肪酸合成酶(FAS)和乙酰辅酶羧化酶(ACC)会显著上升,进而从不同方面参与NAFLD的发病。

白细胞介素-6(IL-6):IL-6主要由内脏脂肪细胞释放,通过上调肝脏中细胞因子3(SOCS3)信号的抑制基因,进而引起肝脏的胰岛素抵抗。并且,IL-6是C反应蛋白的诱导物,当人体系统中出现炎症反应时,C反应蛋白是一个标志性蛋白。

甘油二酯-氨基酰转移酶2(DGAT2):目前有动物研究表明,肝脏中过度表达的DGAT2会引起肝脏的胰岛素抵抗。可能是由于引起了蛋白激酶e(PKCe)的活化,使胰岛素信号受损,导致胰岛素抵抗。

激活素A:激活素A是TGF家族中的一员,它由多种细胞和组织分泌,具有多种功能,如调节损伤修复、细胞分化、细胞凋亡以及炎症反应。目前,越来越多的研究表明,激活素A或许与肝脏功能的紊乱有着密切的联系,如肝脏的急性损伤、慢性病毒性肝炎、肝脏恶性肿瘤,以及NAFLD的发病。

其他因子:与胰岛素抵抗相关的因子还有很多,比如抵抗素,它是一种具有促进炎症反应的细胞因子,与胰岛素的损伤有关。在人体中,循环的骨钙素与胰岛素的敏感性有着一定的联系,尤其是在那些无肥胖的患者身上。骨钙素的含量有可能与肝脏的脂肪生成相互影响。骨钙素有可能会导致肝脏内脂质成分的改变。脂氧合酶-5具有潜在的促进炎症反应的作用,包括诱导促炎症因子和胰岛素抵抗因子的分泌。在肝脏组织的炎症反应中起着重要的作用。

2. 肝脏中脂肪的形成

饮食中过多的脂类、糖类、饮食失衡等因素都会导致肝脏中脂肪的堆积。研究表明,当体内可利用的牛磺酸减少时,会导致胆汁酸浓度的减少,胆汁酸分解的脂肪量就会减少,即促进了脂肪的生成,进一步导致了肝脏中甘油三酯的聚积(见图1)。

关于脂肪在肝脏中的形成,果糖的代谢起到很大作用。果糖在肝脏中代谢为氧化反应链提供能量或者为脂质的合成提供碳骨骼。这一特点使得果糖成为脂肪生成的养分,因为肝脏中的脂肪只能以甘油三酯的形式被储存起来。通过果糖产生的三酰甘油在胰岛素抵抗中起到关键作用。循环的甘油三酯浓度的改变可能是首要也是主要的诱导肝脏炎症反应的机制。

1 “首次打击”脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集

3. 氧化应激

氧化应激是自由基游离原子团产生与清除失衡的一种状态,从而导致氧化产物的聚集。肝细胞中游离脂肪酸的聚集会增加线粒体内b氧化的反应率,并且使细胞色素P4504A和P450E1的水平升高,导致参与再反应的活性氧的数量增加,这种线粒体内发生的氧化应激是NAFLD发病的“第二次打击”(见图2)。

在胰岛素抵抗与游离脂肪酸增多的基础上,微粒体内的脂质过氧化物酶会上调,线粒体内的氧化作用会增强,导致肝脏对氧化应激更加敏感,从而增加了肝脏受损的程度。同时增强的氧化会增加ATP的消耗,同样导致细胞的损害和参与反应的活性氧(ROS)增加,同时免疫系统的反应也会增强。在氧化应激的整个反应过程中,还包括其他细胞的活动,如I型胶原和IV型胶原细胞的沉积,它们会导致肝脏的纤维化,这也是为什么NAFLD会进展为肝纤维化的原因之一。高水平的游离脂肪酸会影响肝脏的氧化通路,引起氧化应激。这一过程,反过来又会导致肝脏细胞的炎症反应和肝纤维化。

在氧化应激的过程中,线粒体作用的改变是一个中心环节。线粒体活性氧反应产物的改变会促进体内氧化还原反应的一系列变化,而这些变化会改变氨基末端激酶的活性,并且扰乱胰岛素信号。非酒精性脂肪性肝炎患者的线粒体不仅是在功能上发生改变,也会发生形态学的改变,即在其线粒体内出现一种亚晶体的内涵体,除此之外,线粒体会反复地发生肿胀,脂质的氧化也会发生改变。

氧化应激过程中还有细胞因子的参与:游离脂肪酸的高度氧化会增加氧自由基的形成,反过来会导致脂质过氧化和线粒体的功能紊乱,进而导致细胞因子的释放和细胞损伤。这些细胞因子主要包括肿瘤坏死因子、IL-6和C反应蛋白等。

在NAFLD的发病过程中,还有很多其他细胞因子参与在整个过程中,比如TGFb、IL-8、IL-10等,它们在肝脏炎症和纤维化的发生中也起到了一定的作用。

2 “第二次打击”氧化应激反应

4. 与二次打击相关的免疫细胞

肝脏是人体重要的免疫器官,血清中的游离脂肪酸、脂肪组织诱导产生的细胞因子及内脏产生的内毒素都会影响肝脏内的免疫细胞,并且不同种类的免疫细胞之间也会相互影响,导致脂肪肝患者肝功能的异常。

库普弗细胞是肝脏内的巨噬细胞,活化的库普弗细胞会诱导产生活性氧,在NAFLD的发病中起到重要的作用。有研究指出,由库普弗细胞介导的免疫反应或许会是NAFLD发病过程中造成肝损害的基础:大量的脂质堆积,使库普弗细胞长期暴露于“抗原”下,引起持续的炎症反应。另外,有研究显示由细胞产生的促炎因子的增多与抗炎因子的不足可以影响脂肪肝的形成;活化的自然杀伤T细胞可以直接诱导肝脏细胞的损伤。


5. 发病机制之间是相互作用的

这些影响NAFLD发病的因素并不是独立的、相互排斥的,而是以一种互相协调、互相合作的方式加速NAFLD的进展。比如,过度肥胖与炎性因子的增多、氧化应激以及由内毒素引起的放大的炎症反应有关。细胞因子可直接造成肝脏损害,或通过影响氧化应激、炎症反应间接地损害肝功能。总之,在这种易于“二次打击”的内环境中,各种因素都有可能造成肝损伤,进而发展成为非酒精性脂肪性肝炎,甚至终末期肝病。

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